Το Middlesex αφηγείται τη συνταρακτική ιστορία της Καλλιόπης Στεφανίδη και τριών γενεών της ελληνοαμερικανικής οικογένειας Στεφανίδη, ένα μεγάλο οικογενειακό μυστικό και την εκπληκτική ιστορία που μεταμορφώνει την Κάλι σε Καλ, έναν από τους πιο τολμηρούς και υπέροχους αφηγητές στη σύγχρονη μυθιστορία. Η Κάλι ξεκινά τη ζωή της σαν κορίτσι, στην εφηβεία της αποκαλύπτει τον ανδρισμό που κρύβει μέσα της και στα δεκατέσσερά της μια χειρουργική επέμβαση ξεκαθαρίζει τα πράγματα: η Κάλι είναι από δω και πέρα Καλ. Απέναντι στο κυρίαρχο δίπολο αρσενικό/θηλυκό και την υποχρέωση να διαλέξει ένα από τα δύο, ώστε να ζήσει με τρόπο κοινωνικά αποδεκτό, η Καλ αρθρώνει ένα άλλο, ολοδικό της αφήγημα πάνω στο φύλο της, ξεφεύγοντας από τις παγίδες του ετεροσεξισμού και αποδεχόμενη την ιδιαιτερότητά της, μια ιδιαιτερότητα ικανή να την κατατάξει στις αποκλίσεις από το φυσιολογικό, καταδικάζοντάς την να ζει ως τέρας ή παρίας.